Ксарелто дозировка после эндопротезирования

Беременность и период лактации

Беременность

Эффективность и безопасность Ксарелто при беременности не установлены.

В исследованиях на крысах и кроликах было выявлено выраженное токсическое воздействие ривароксабана на беременных самок с изменениями в плаценте, обусловленными его фармакологическим механизмом (в том числе геморрагические осложнения), приводящее к развитию репродуктивной токсичности. Никаких признаков первичного тератогенного действия выявлено не было.

Лактация

Эффективность и безопасность Ксарелто у кормящих матерей не установлены. У крыс ривароксабан секретируется в грудное молоко.

Поэтому прием Ксарелто начинают только после прекращения кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

В дозах до 200 мг/кг ривароксабан не оказывает влияния на мужскую или женскую фертильность.

Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях фармакологии безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина наблюдается снижение печеночного и почечного клиренса, увеличение системного воздействия, поэтому применять их необходимо с осторожностью.

Кетоконазол усиливает фармакодинамическое действие Ксарелто, рифампицин – уменьшает.

Следует избегать одновременного применения препарата с дронедароном, т.к. клинические данные приема такой комбинации ограничены.

Ритонавир увеличивает максимальную концентрацию ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождается значительным усилением его фармакодинамического действия, в связи с чем подобная комбинация не рекомендуется.

При одновременном применении ривароксабана с эноксапарином натрия (в однократной дозе 40 мг) отмечался суммационный эффект в отношении активности анти-Ха фактора.

С особой осторожностью необходимо применять любые другие антикоагулянты, т.к. высок риск кровотечения.

При приеме Ксарелто в дозе 15 мг в комбинации с клопидогрелом (в нагрузочной дозе 300 мг с последующим применением поддерживающей дозы 75 мг) фармакокинетическое взаимодействие не отмечалось, однако в подгруппе пациентов было выявлено значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировалось с содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора и степенью агрегации тромбоцитов.

В отдельных случаях при одновременном приеме напроксена в дозе 500 мг возможен выраженный фармакодинамический ответ.

ПОДРОБНОСТИ:   Боли в спине и ногах после эндопротезирования

Ингибиторы агрегации тромбоцитов и нестероидные противовоспалительные препараты (в т.ч. ацетилсалициловая кислота) повышают риск развития кровотечений.

При переводе пациента с варфарина на ривароксабан и наоборот увеличивается протромбиновое время.

По возможности рекомендуется избегать перевода пациентов с фениндиона на ривароксабан и наоборот, т.к. опыт такого применения очень ограничен. Если такая необходимость обоснована, тогда следует ежедневно непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто контролировать фармакодинамическое действие препаратов (протромбиновое время, MHO).

Фармакокинетические взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется, главным образом, посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP ЗА4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Необходима осторожность при совместном назначении Ксарелто с сильными индукторами CYP ЗА4.

Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP ЗА4 и другие важные изоформы цитохрома.

Одновременное применение Ксарелто и сильных ингибиторов изофермента CYP ЗА4 и Р- гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение Ксарелто и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP ЗА4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней Смаке, ривароксабана в 1,7 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Совместное назначение Ксарелто и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP ЗА4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Смаке, ривароксабана в 1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP ЗА4 или Р-гликопротеина – увеличивают концентрации ривароксабана в плазме до менее значимых значений.

Кларитромицин (500 мг два раза в день), мощный ингибитор CYP ЗА4 и умеренно действующий ингибитор P-GP, вызывал 1,5-кратное увеличение среднего значения AUC ривароксабана и 1,6-кратное увеличение средней величины Стах. Указанные величины, близкие к нормальным пределам колебаний значений AUC и Стах, не являются клинически значимыми.

ПОДРОБНОСТИ:   Двигательный режим после эндопротезирования

Эритромицин (500 мг три раза в день), умеренно ингибирующий CYP ЗА4 и P-GP, вызывал 1,3-кратное увеличение среднего значения AUC ривароксабана и средней величины Стах. Указанные величины находятся внутри нормальных пределов колебаний значений AUC и Стах и не являются клинически значимыми.

Противогрибковый препарат флуконазол, являясь умеренным ингибитором цитохрома CYP3A4, оказывает меньшее влияние на экспозицию ривароксабана и может приниматься совместно. Флуконазол (400 мг один раз в день), умеренно ингибирующий CYP ЗА4, вызывал 1,4-кратное увеличение среднего значения AUC ривароксабана и 1,3-кратное увеличение средней величины Сшах.Указанные величины находится внутри нормальных пределов колебаний значений AUC и Стах и не являются клинически значимыми.

Совместное введение с Ксарелто мощного индуктора CYP ЗА4 и P-GP рифампицина приводило к приблизительно 50%-ому снижению среднего значения AUC ривароксабана со значительным снижением его фармакодинамического действия. Совместное введение с Ксарелто другх мощных индукторов CYP ЗА4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала и растительных препаратов с содержанием зверобоя) может также привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови не является клинически значимым.

Фар макодинамические взаимодействия

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти­фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертывание крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

https://www.youtube.com/watch?v=2UQbK0iUL_o

После совместного назначения Ксарелто и напроксена в дозе 500 мг клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено релевантное увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa- рецептора.

При переводе пациентов от варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто (20 мг) либо от Ксарелто (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) протромбиновое время/МНО (неопластин®) возрастало на большие величины, чем суммарный эффект (у отдельных пациентов значение МНО возрастало до 12), тогда как влияние на АЧТВ, торможение активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина носило аддитивный характер.

Если необходимо определить фармакодинамическое действие Ксарелто в течение переходного периода, для этого можно использовать следующие тесты: активность анти­фактора Ха, PiCT и HepTest, поскольку прием варфарина не влияет на результаты указанных тестов. Через 4 дня после прекращения приема варфарина результаты всех тестов (в том числе ПТВ, АЧТВ, торможение активности фактора Ха и ЭПТ) будут отражать только действие Ксарелто (см. раздел «Дозировка и способ применения»).

Оценить фармакодинамическое действие варфарина в течение переходного периода можно с помощью теста на определение МНО при СМин ривароксабана (через 24 часа после предшествующего приема ривароксабана), поскольку влияние ривароксабана на результаты указанного теста в указанный момент времени минимально.

ПОДРОБНОСТИ:   Увеличение молочных желез эндопротезирование

Никакого фармакокинетического взаимодействия между варфарином и Ксарелто не наблюдалось.

Сопутствующее применение других препаратов

Не отмечалось клинических значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP ЗА4), дигоксином (субстратом Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстратом CYP ЗА4 и P-gp).

Клинически значимого взаимодействия с пищей не отмечалось.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, Hep Test®) соответствует ожидаемому, с учетом механизма действия ривароксабана

Переход от приема антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто. При лабораторном определении МНО у пациентов, перешедших с АВК ( антагонисты витамина К) на Ксарелто, будет иметь место систематическая ошибка в сторону завышения значений. Тест для определения МНО не подходит для измерения антикоагулянтной активности Ксарелто и потому не используется для этих целей.

Переход от приема Ксарелто к антагонистам витамина К (АВК).

В период перехода с Ксарелто на ВКА существует вероятность развития синдрома избыточной коагуляции. На время любого перехода к приему альтернативных антикоагулянтов необходимо осуществлять непрерывные адекватные мероприятия, направленные на оптимизацию свертывающей способности крови. Следует отметить, что Ксарелто может способствовать повышению МНО.

Пациентам, переходящим от Ксарелто к АВК, следует одновременно принимать АВК до достижения МНО

Ссылка на основную публикацию